La etiología de la miocarditis aguda (MA) es muy variada, incluye gran variedad de agentes infecciosos, sobre todo víricos como: el virus de influenza (gripe), virus coxsackie, parvovirus, citomegalovirus, los coronavirus y adenovirus, así como agentes patógenos bacterianos, enfermedades sistémicas, autoinmunitarias o inflamatorias, medicamentos y otras toxinas.
A lo largo de la pandemia, se ha visto que los pacientes infectados por COVID-19 tienen altas concentraciones de interleucina (IL) 1 beta, interferón (IFN) gamma -proteína inducible por IFN (IP)- y proteína quimiotáctica monocitaria (MCP). Se ha demostrado que los pacientes más graves poseen mayores concentraciones del factor estimulador de colonias de granulocitos (GCSF), IP-10, MCP-1, proteína inflamatoria de macrófagos (MIP) 1A y factor de necrosis tumoral (TNF) alfa, lo que indica que la tormenta de citocinas podría determinar la gravedad de la enfermedad. También se ha comprobado que la concentración plasmática de IL-6 aumenta llamativamente en aquellos con MA y lesión cardíaca, al igual que la fracción aminoterminal del propéptido natriurético cerebral (NT-proBNP) y las troponinas cardíacas (cTnI/T).
Desde las primeras aplicaciones clínicas en EE. UU. (diciembre del 2020), de las vacunas de ARN mensajero (ARNm), como método preventivo para proteger a las personas contra la enfermedad COVID-19, y evitar el riesgo de sufrir consecuencias potencialmente graves en caso de contagio por el coronavirus, a través del VAERS (sistema de vigilancia y reportes de efectos adversos de vacunas realizado en EE. UU.), se han descrito numerosos casos de MA, miocarditis y pericarditis, en relación con la administración de las vacunas. Observando la existencia de un riesgo potencial de MA, más acusado entre los receptores de las vacunas de ARNm, incluso mayor que con las vacunas de vectores virales como la de Janssen, Oxford y Sinovac. Riesgo particularmente mayor entre los varones en edades comprendidas entre 12 y 29 años.
En este sentido, existen varios supuestos para explicar la causa de la MA asociada a las vacunas de ARNm: Moderna (ARNm-1273), y Pfizer/BioNTech (BNT162b2), llegando a describirse un total de dieciséis mecanismos hipotéticos, algunos de ellos de fácil refutación y con muy poca evidencia científica.
Uno de estos mecanismos potenciales de desarrollo de la MA es la hiperrespuesta inmunitaria. En base a esta teoría, una vez dentro de la célula huésped en el humano, el ARNm de la vacuna induce a que la célula desarrolle la proteína de pico S que desencadena una respuesta inmunitaria adaptativa, a su vez, posteriormente identifica y destruye los virus que expresan la proteína de pico. Estos anticuerpos IgG inducidos por la vacuna son los que (en caso de contagio), evitan la unión posterior, del SARS-CoV-2 a las células ACE2 y células alveolares de tipo II del huésped, a través de la unión de la proteína espiga S al receptor de la enzima convertidora de la angiotensina 2 (ACE2), neutralizando el virus.
Las moléculas de ARN seleccionadas en las vacunas pueden ser inmunogénicas y estimular el sistema inmunitario innato, destruyendo el ARNm antes de que llegue a las células objetivo, neutralizando la producción de anticuerpos. Aunque se ha demostrado que las modificaciones de los nucleósidos del ARNm de las vacunas, reducen su inmunogenicidad innata, y dan como resultado una menor activación de las citocinas, en ciertos individuos con predisposición genética, la respuesta inmunitaria al ARNm puede impulsar la activación de una respuesta inmunitaria innata y adquirida aberrante desencadenando una tormenta de citocinas. Las células dendríticas o las células que expresan el receptor tipo Toll, componente esencial de la respuesta inmune innata y adaptativa, encargadas del reconocimiento de los diferentes agentes patógenos, desencadenan respuestas dirigidas a eliminarlos y a desarrollar memoria inmunológica. Al ser expuestas al ARN pueden tener la capacidad de expresar citocinas y marcadores de activación en ciertos individuos, aunque esto puede ser notablemente menor cuando se exponen a ARNm con modificaciones de nucleósidos, que cuando se tratan con ARN no modificado. Por lo tanto, el sistema inmunológico puede detectar el ARNm en la vacuna como un antígeno, lo que resulta en la activación de cascadas proinflamatorias y vías inmunológicas que pueden desempeñar un papel en el desarrollo de la MA como parte de una reacción sistémica en ciertos individuos.
La generación de autoanticuerpos es uno de los mecanismos posibles para desarrollar la MA en individuos susceptibles después de la vacunación. Se ha demostrado experimentalmente que los anticuerpos contra las glicoproteínas de punta del SARS-CoV-2 reaccionan de forma cruzada con secuencias de proteínas peptídicas humanas estructuralmente similares, incluida la α-miosina, proteína intrínseca del sarcómero (unidad anatómica y funcional más pequeña del músculo cardíaco). Estos filamentos de miosina se encuentran en la banda A del sarcómero, son los responsables de la contracción del músculo cardíaco, mediante el deslizamiento de los miofilamentos finos de actina (que nacen de los discos Z del sarcómero, que contienen la alfa actinina, proteína que une la actina y la titina), sobre los miofilamentos de miosina (gruesos); todo esto regulado por la intervención nerviosa y la participación de los iones de calcio.
La reactividad inmune del ARNm, mediante los anticuerpos contra las glicoproteínas del pico del SARS-CoV-2, reaccionan por un lado de forma cruzada con las proteínas contráctiles del miocardio (sarcómero).También a través de una mediación hormonal, mecanismos que pueden verse influidos por antecedentes inmunogenéticos, debido a la edad y el sexo. Los autoanticuerpos se encuentran con mayor frecuencia en familiares de primer grado de pacientes con miocardiopatía que en la población sana, aumentando la posibilidad de desarrollar miocarditis en un subgrupo de pacientes con antecedentes genéticos.
Otros mecanismos abogan por una reacción de hipersensibilidad retardada, como una reacción similar a la enfermedad del suero o incluso una miocarditis eosinofílica como causa de la MA después de la vacunación con ARNm.
Se han propuesto también como potenciales mecanismos causantes de la MA post vacunación con ARNm, varias hipótesis novedosas, como los niveles residuales bajos de ARN de doble cadena, y problemas cardíacos que inducen hiperviscosidad y secreción de interleucina 6 proinflamatoria inducida por el ejercicio.
El argumento de que el sistema inmunológico puede detectar el ARNm en la vacuna como un antígeno, lo que origina la activación de una cascada proinflamatoria mediada por citoquinas, sobre todo por la interleucina 6, a través de vías inmunológicas a nivel de los sarcómeros cardíacos, es uno de los mecanismos potenciales más posibles de causa de la MA.
No obstante, en los pacientes con MA posvacunación con ARNm no se objetivan: linfadenopatía, hepatoesplenomegalia, citopenias (anemia, leucopenia y trombocitopenia), o hipofibrinogenemia. Tampoco se observa elevación de transaminasas, elevación en exceso de la ferritina o un deterioro multiorgánico que sugiera una tormenta de citoquinas, o una linfohistiocitosis hemofagocítica, trastorno raro en el que los glóbulos blancos (histiocitos y linfocitos) se acumulan en órganos, como la piel, el bazo y el hígado, y destruyen otras células sanguíneas. Síndrome de activación que resultaría en la sobre activación de linfocitos T y macrófagos.
Aunque las modificaciones de los nucleósidos del ARNm reducen su inmunogenicidad innata, el posible mecanismo causante de la inflamación del miocardio (miocarditis), es que la respuesta inmunitaria al ARNm puede impulsar la activación de una respuesta inmunitaria innata y adquirida aberrante. Esta teoría puede explicar la respuesta inmunitaria más fuerte observada con las vacunas de ARNm que con otros tipos de vacunas empleadas para evitar la COVID-19. Sin embargo, esta hipótesis tampoco está totalmente respaldada por la falta de efectos adversos relacionados con el sistema inmunitario en otros órganos diferentes del corazón.
En resumen, de las posibles hipótesis con más opciones para ser el mecanismo causante de la MA, son el mimetismo molecular entre la proteína espiga del SARS-CoV-2 y los autoantígenos cardíacos. De este modo los anticuerpos dirigidos a las glicoproteínas de punta del SARS- CoV-2 pueden reaccionar de forma cruzada con secuencias de ciertas proteínas humanas estructuralmente similares, incluida la cadena pesada de miosina α miocárdica. Estos autoanticuerpos pueden ser causantes de la inflamación y lesión del miocardio, o pueden reflejar ciertos antecedentes inmunogenéticos que predisponen a desarrollar hiperinmunidad y miocarditis ante cualquier otro desencadenante.
Dada la mayor incidencia de MA entre los pacientes masculinos, las diferencias en la señalización hormonal también podrían estar involucradas en la fisiopatología de la miocarditis relacionada con la vacunación con ARNm. Una posible explicación al predominio encontrado de miocarditis pos vacunación con ARNm y el sexo masculino puede estar relacionado con las diferencias en las hormonas sexuales.
Se cree que la testosterona puede inhibir las células inmunitarias antiinflamatorias y promover una respuesta inmunitaria más agresiva del tipo de células T Helper, glóbulos blancos y linfocitos, que forman parte del sistema inmunitario y ayudan al cuerpo a combatir enfermedades o elementos nocivos, como las bacterias o virus. La testosterona produce un mecanismo combinado de inhibición de las células antiinflamatorias con una respuesta inmunitaria de tipo Th1, caracterizada por un predominio en la síntesis de citocinas como las interleucinas IL-1b, IL-2, IL-12, el TNFb (tumor de necrosis factor B o lymphotoxin A y el interferón γ (IFN-γ), interferón inmunitario de tipo II, citocina producida por los linfocitos T CD4+ y linfocitos “natural killer” (NK), cuya función más importante es la activación de los macrófagos, con aumento en su capacidad fagocitaria, tanto en las respuestas inmunitaria innatas como en las respuestas celulares adaptativas, y que se relaciona con una respuesta de tipo celular, en donde los neutrófilos y los macrófagos cumplen un papel esencial en el desarrollo de la miocardiopatía.
Por el contrario, los estrógenos tienen efectos inhibitorios sobre las células T proinflamatorias, el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α), la interleucina 1 beta (IL-1 ß), la interleucina 12 (IL-12), el interferón-γ (IFN-γ) y, posiblemente, también sobre la interleucina 6 (IL-6). Lo que da como resultado una disminución de las respuestas inmunitarias mediadas por células. Por eso, hay menor incidencia de miocarditis en el sexo femenino, no obstante, hay evidencias de su aumento en mujeres durante el período posmenopáusico.
Aunque algunos artículos estiman que las diferencias observadas en la incidencia entre el sexo masculino y femenino, podrían atribuirse a la presencia de hormonas esteroides o a un infradiagnóstico en pacientes del sexo femenino.
Como podemos ver hay diferentes hipótesis: respuesta hiperinmune o inflamatoria; autoinmunidad desencadenada por mimetismo molecular u otro mecanismo; hipersensibilidad retardada (enfermedad del suero); miocarditis eosinofílica; hipersensibilidad a los componentes del vehículo de la vacuna (polietilenglicol y trometamina; y la cubierta de nanopartículas lipídicas.
La hipótesis de la respuesta hiperinmune o inflamatoria plantea la cuestión de que sea un proceso local del corazón más que sistémico, siendo más probable que se trate de una lesión cardíaca aislada, dado que la mayoría de los pacientes manifiestan solamente síntomas de dolor torácico y cambios medibles en los biomarcadores cardíacos con alteraciones morfológicas en las imágenes. Por otro lado, aunque la autoinmunidad desencadenada por mimetismo molecular u otro mecanismo se encuentra entre las hipótesis más discutidas, el tiempo de respuesta observado después de la segunda dosis de vacuna (de uno a cinco días), se puede considerar muy temprano para este tipo de mecanismo. En cuanto a la etiología de producción de la MA relacionada con la vacuna de ARNm producida por la exposición a antígenos parciales (epítopos de la proteína espiga del SARS-CoV-2), de ser así, entonces este mecanismo también debería aplicarse a la MA después de la infección por COVID-19 y se debería de producir con las vacunas que utilizan plataformas basadas en vectores adenovirales que también producen la proteína espiga. Además, estos supuestos mecanismos no explicarían la incidencia similar de miocarditis asociada con otras vacunas como la de la viruela.
La reacción de hipersensibilidad retardada también se ha estudiado como una causa potencial de MA con otros virus como los coxsackievirus y los echovirus. Es probable que ni la hipersensibilidad al ARNm u otros componentes de la vacuna, ni la miocarditis eosinofílica sean una causa importante de inflamación cardíaca después de la vacunación porque las reacciones alérgicas a las vacunas han sido muy raras. Además, la diferente incidencia observada entre los sexos masculino y femenino también sugiere que predomina una reacción no alérgica. El mecanismo podría ser similar al de la miocarditis con infección por COVID-19, pero con una incidencia más baja debido a la menor cantidad de exposición a la proteína espiga.
Una hipótesis alternativa no descrita en los artículos examinados, podría ser la relación con la trombosis parcial o completa a nivel de microvasos, con una lesión isquémica multifocal relacionada con la expresión de la enzima convertidora de la angiotensina 2 endotelial y las interacciones fibrina-plaquetas en individuos susceptibles. Sin embargo, por otro lado, la rápida respuesta al tratamiento antiinflamatorio hace improbable que el origen sea solo ocasionado por una lesión isquémica.
En definitiva, se desconoce el mecanismo exacto real de la MA inducida por la vacuna de ARNm, pero bien puede estar relacionado con el componente patógeno activo de la vacuna y ciertas proteínas humanas específicas, lo que podría crear una reactividad cruzada inmunitaria que daría lugar a una enfermedad autoinmunitaria.
En un metaanálisis recientemente publicado en Lancet, ha quedado demostrado que la incidencia de MA y miopericarditis es significativamente mayor entre aquellas personas que recibieron vacunas de ARNm que con otro tipo de vacunas, evidencia de la incidencia global de miopericarditis. El estudio fue realizado en 260 millones de personas que recibieron más de 405 millones de dosis de vacunas, encontrándose que la incidencia fue de 33,3 casos por cada millón de dosis de vacuna aplicada, objetivando los siguientes datos en las MA registradas tras la vacunación con ARNm: 94 % eran hombres, 6 % mujeres; con edad media de 29 años, el 72% había recibido la vacuna de Pfizer, el 24% Moderna y el 3% otras no especificadas.
También en un estudio realizado en Washington University St. Louis, Missouri, comparando a más de 150.000 pacientes que se habían recuperado de la COVID-19 con sus pares no infectados, con un grupo de control previo a la pandemia, se vio que las personas que habían sido ingresadas en cuidados intensivos tenían un riesgo probabilístico mayor de desarrollar problemas cardiovasculares en el siguiente año. Siendo para algunas patologías, como la MA y el tromboembolismo pulmonar, el riesgo, al menos 20 veces mayor, en comparación con las personas no infectadas. Incluso aquellas que no habían sido hospitalizadas tenían un mayor riesgo de patologías cardiovasculares que iban desde un aumento del 8 % en la tasa de infartos hasta un aumento del 247 % en la tasa de MA. Concluyendo que efectivamente existen estudios que evidencian la relación e incidencia de las vacunas ARNm, como potencial causa de miocarditis.