Desde hace tiempo se sabe que una de las complicaciones de las infecciones virales es que pueden provocar un proceso inflamatorio que afecta al miocardio (miocarditis aguda), donde a nivel histológico podemos encontrar distintos tipos de células inflamatorias y diferentes grados de necrosis. También es conocido que la miocarditis puede actuar de una forma poco sintomática o bien, por el contrario, originar una miocarditis fulminante provocando una insuficiencia cardiaca severa con disminución de la fracción de eyección ventricular, bajo gasto cardíaco y mortalidad asociada.
Las técnicas moleculares, como la reacción en cadena de la polimerasa con transcriptasa inversa (RT-PCR), utilizada habitualmente en Biología Molecular para detectar la expresión del ARN, ha demostrado que los virus son la causa más común de miocarditis. En las biopsias miocárdicas de pacientes con miocarditis asociada a miocardiopatía dilatada se han encontrado genomas del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), del parvovirus B19, enterovirus, citomegalovirus, influenza y herpes virus humano 6, entre otros. Además, se conoce que la miocarditis ocasionada por ciertos tipos de virus, como los enterovirus o herpesvirus humano, como el virus de Epstein-Barr (HHV4) causante de la mononucleosis infecciosa, y el herpesvirus humano 6 (HHV6) causante de la roseola, generalmente siempre es más grave que la provocada por otros virus, sobre todo en pacientes jóvenes y más predominante en varones, como ocurre con el coronavirus. Existen también otras miocarditis como la linfocítica y la de células gigantes que se consideran idiopáticas o autoinmunitarias.
Asimismo, es conocido que en personas con antecedentes inmunogenéticos aumenta la probabilidad de desarrollar miocarditis aguda después de una lesión viral por el coronavirus. Sobre todo, en presencia de variantes genéticas con genes que codifican factores HLA, que son antígenos leucocitarios humanos, proteínas que ayudan a nuestro sistema inmunitario a diferenciar entre sus propias células y las extrañas. De igual manera, aunque en una minoría de pacientes, en presencia de variantes genéticas con genes que codifican desmosomas citoesqueléticos (estructuras celulares que mantienen adheridas a células vecinas) o proteínas sarcoméricas como la actina cardíaca.
La generación de autoanticuerpos, principalmente en presencia de hormonas masculinas, también contribuye a las diferencias específicas de sexo observadas tanto en la miocarditis relacionada con la vacunación con ARN mensajero (ARNm), como en la miocarditis viral no relacionada con COVID-19. En este sentido, existen factores similares que predisponen a la miocarditis aguda después de la vacunación con ARNm.
¿Cuáles son las posibles causas de la miocarditis en pacientes infectados por el coronavirus?
Hay grupos de investigación que proponen como el mecanismo más probable de causa de la miocarditis la invasión directa del virus SARS-CoV-2 dentro del cuerpo humano, especialmente en el cardiomiocito, a través de una entrada mediada por la enzima convertidora de la angiotensina 2 (ACE2), detectándose copias del SARS-CoV-2 en biopsias realizadas en el músculo cardíaco en dichas personas. La partícula vírica del SARS-CoV-2 es un virus ARN grande, monocatenario positivo, con 29.900 bases nitrogenadas, formando una esfera de proteínas revestida de una membrana lipídica. Esta membrana protege el interior del virus, donde está almacenado el ARN y toda su información genética. Externamente el coronavirus tiene proteínas S que forman espículas (peplómeros) que sobresalen de la superficie, fijándose a las células humanas, para que el virus pueda entrar en la célula. Igualmente, tiene otras proteínas estructurales N, M y E que penetran en la célula participando en la replicación viral y la formación de nuevos virus.
El coronavirus al entrar en el organismo humano huésped se une a las proteínas ACE2 que se expresan fundamentalmente en el pulmón, específicamente en las células alveolares de tipo II. Para lograr lo anteriormente expuesto, se unen las proteínas S de la cápside, los peplómeros, mediante una escisión proteolítica mediada por el ácido de la ACE2, el factor de necrosis tumoral (TNF) -α, y la proteasa transmembrana serina 2 (TMPRRS2), que da como resultado la formación de dos subunidades proteicas S1 y S2. En cuanto la espícula del coronavirus se “engancha” a un receptor ACE2, una enzima con actividad proteasa separa la cabeza del peplómero, liberándose de esta manera la maquinaria de fusión.
A continuación, el péptido de fusión S2 se inserta en la membrana celular, lo que permite la endocitosis del coronavirus SARS-CoV-2 con la ACE2, endocitosis dependiente de clatrina, que es una proteína que forma el recubrimiento de las microcavidades de las membranas celulares donde se sitúan los receptores de lipoproteínas. Una vez dentro de la célula humana, el virus, presenta sus genes a los ribosomas para que los traduzcan en proteínas y puedan crear vesículas. El virus dispone de una polimerasa que actúa como su propia copiadora de ARN y duplica el genoma dentro de la vesícula. Algunas copias fabrican otras proteínas víricas, como la S, M y E que vienen del aparato de Golgi y del retículo endoplasmático, se empaquetan en nuevos viriones (partículas víricas consistentes en un genoma de ácido nucleico empaquetado en una cubierta proteica, la cápside), y que luego se liberan. En definitiva, este es el mecanismo de entrada al corazón a través del sarcómero miocárdico. Una vez dentro, las vesículas con los nuevos virus recién formados se fusionan con la membrana celular y se crean miles de copias que salen e infectan a nuevas células.
Otros grupos en cambio, se inclinan más a favor de que la causa de la miocarditis, es ocasionada por las respuestas de las células inflamatorias del individuo infectado, a través de una tormenta de citocinas. En este escenario una respuesta inmunitaria totalmente exacerbada impulsada por la activación excesiva de las vías inmunitarias innatas, junto con un incremento de las citocinas proinflamatorias, como el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α), la interleucina 1 beta (IL-1 ß), la interleucina 12 (IL-12), el interferón-γ (IFN-γ) y la interleucina 6 (IL-6), asociada a una tromboinflamación desregulada, microangiopatía trombótica y disfunción endotelial, pueden desempeñar un papel muy importante en la patogénesis de la miocarditis asociada con la COVID-19.
Existen otros mecanismos potenciales dentro de esta hipotética causa de la miocarditis, entre los que destacan: una respuesta de las células inflamatorias del individuo infectado, incluyendo la isquemia por aumento de demanda de oxígeno, la lesión miocárdica inducida por el estrés y la hipoxia. Las comorbilidades iniciales asociadas como: el síndrome metabólico, la hipertensión y las enfermedades cardiovasculares, probablemente también desempeñan un papel importante.
Por otra parte, los estudios de histopatología cardíaca han objetivado la ausencia de miocarditis linfocítica difusa que tradicionalmente se observa en la miocarditis viral, o necrosis de miocitos confluentes, que sería de esperar en una miocarditis fulminante. Los corazones de pacientes que fallecieron de COVID-19 suelen mostrar una mayor cantidad y distribución difusa de células CD68+, que son glicoproteínas expresadas en la membrana plasmática de los macrófagos, en comparación con otros corazones con miocarditis, lo que indica que las células del linaje de los monocitos y macrófagos, en lugar de los linfocitos, pueden ser dominantes en este escenario.
Otros estudios, revelaron que las células intersticiales, los pericitos (células de Rouget o células murales contráctiles), células endoteliales de los capilares, juegan un papel muy importante en el mantenimiento de la integridad de los vasos, en la angiogénesis, en el remodelado vascular; así como los macrófagos, en el miocardio de pacientes con miocarditis, contienen ARN del SARS-COV-2 por “hibridación in situ”. Estos pericitos infectados por el SARS-CoV-2 pueden desempeñar un papel importante en la disfunción microvascular de las células endoteliales capilares, en la disfunción celular individual y posterior necrosis.
Es importante señalar que los macrófagos pueden mediar tanto las respuestas locales, como sistémicas a la infección viral. También son capaces de fijar el complemento pudiendo ocasionar la muerte directa de los miocitos cercanos, mediante la activación de un complejo cuadro de apoptosis celular. En conclusión, estos hallazgos sugieren que la COVID-19 puede desarrollar una forma de miocarditis diferente de la miocarditis linfocítica típica, asociada con otras presentaciones de miocarditis viral, que puede estar coligada con células infiltrantes difusas de linaje de monocitos y macrófagos.
Es relevante destacar que los coronavirus son virus de ARN que se encuentran distribuidos ampliamente en los seres humanos y en otros mamíferos. Aunque la mayoría de las infecciones por coronavirus humanos son leves, han causado tres importantes pandemias mortales: el síndrome respiratorio agudo grave (SARS), el síndrome respiratorio del Medio Oriente (MERS), y la reciente COVID-19, con tasas de mortalidad muy altas, llegando hasta el 37% reportado a nivel mundial. También se ha visto que, aunque los síntomas más comunes de la enfermedad producida por el SARS-CoV-2 son fiebre, tos, mialgia y disnea; este coronavirus puede producir complicaciones graves entre las que destacan el síndrome de distrés respiratorio agudo (SDRA), la lesión cardiaca y la sobreinfección secundaria.
Como he señalado, hay múltiples estudios que indican que los pacientes infectados por COVID-19 tienen altas concentraciones de interleucina (IL) 1 beta, interferón (IFN) gamma, proteína 10 inducible por IFN (IP) y proteína quimiotáctica monocitaria (MCP) 1, viéndose que los casos más graves tienen mayores concentraciones del factor estimulador de colonias de granulocitos (GCSF), IP-10, MCP-1, proteína inflamatoria de macrófagos (MIP) 1A y factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α). Es de destacar que, entre los pacientes afectados por COVID-19, la concentración plasmática de interleucina 6 (IL-6) aumenta llamativamente en aquellos casos con lesión cardiaca, al igual que la fracción aminoterminal del propéptido natriurético cerebral (NT-proBNP) y las troponinas cardiacas (cTnI/T).
Teniendo en cuenta los hallazgos anteriores, ante la presencia de pacientes infectados por coronavirus con indicadores moleculares como: la elevación de la IL-6 en plasma, la fracción aminoterminal del propéptido natriurético cerebral (NT-proBNP) y las troponinas cardiacas (cTnI/T) (debido a que la miocarditis fulminante tiene una elevada morbimortalidad); es de vital importancia realizar un diagnóstico y tratamiento precoz correcto. En este sentido, sugiero que la atención a estos pacientes se realice en un centro cardiovascular especializado que disponga de una cartera de servicios, entre los que se encuentre la asistencia ECMO venoarterial por si fuera necesario ser instaurada una oxigenación por membrana extracorpórea; técnica vital para proporcionar tanto soporte cardíaco como respiratorio, cuando los pulmones y corazón están gravemente dañados y no pueden desarrollar su función normal.
Javier Cabo Salvador. Doctor en Medicina y Cirugía Cardiovascular. Catedrático en Ingeniería Biomédica (UCAM), Investigación Biomédica (UCNE) y Gestión Sanitaria (UDIMA)