Nació en Hincha, el 29 de junio de 1801, hijo de los señores Pedro Santana y Patrona Familias. Dicha pareja, además, tuvieron dos hijos más: Ramón (1801—1844, gemelo con Pedro) y Florencio (1805– ?) Santana Familias.
En su niñez solamente realizó sus estudios elementales para nociones de lectura y escritura. Fue un autodidacto. Se convirtió en un hatero en El Seybo, junto a su hermano gemelo Ramón Santana Familias.
Contrajo matrimonio con Micaela Antonia del Rivero (hija de Pedro del Rivero y Antonia de Soto), no procrearon hijos; casó en segundas nupcias con Ana Zorrilla , tampoco tuvieron hijos. Tuvo los siguientes hijos naturales reconocidos: Con Dominga de la Cruz Zorrilla a Socorro, Gerardo y Juan José Santana de la Cruz ; y con Juana Abad Núñez a María de los Santos Santana.
El 3 de mayo de 1843 Duarte viajó a El Seybo para entrevistarse con Pedro Santana, pero éste no se encontraba y con quien habló fue con su hermano gemelo Ramón Santana.
En la gesta gloriosa del 27 de febrero de 1844, Pedro Santana y su hermano Ramón Santana alcanzaron gloriosos triunfos; a partir de ahí comienzas sus carreras militares en órdenes ascendentes, ganando en los frentes de batallas. Pero éstos no tenían fe en la permanencia de la Independencia de la República.
Después del triunfo de los trinitarios, Pedro Santana se apoderó de la Junta Central Gubernativa, como Presidente de la misma e impulsó desde allí medidas draconianas, como fueron: la expulsión de Juan Pablo Duarte y sus compañeros del país; el fusilamiento de María Trinidad Sánchez, los hermanos Puello y Antonio Duvergé, etc.
Ocupó la presidencia de la República, durante los períodos siguientes: desde el 13 de julio de 1844 hasta el 4 de agosto de 1848; del 30 de julio al 24 de septiembre de 1849 ; del 15 de febrero de 1853 al 1 de junio de 1856 ; y del 27 de junio de 1858 al 18 de marzo de 1861.
Fusiló a Francisco del Rosario Sánchez y demás conjurados en San Juan de la Maguana en 1861.
El 18 de marzo de 1861 anexó el país a España. Recibió la repulsa de muchos buenos dominicanos, ante tal hecho bochornoso.
Fue un hombre que jamás creyó en los destinos del pueblo dominicano.
Gobernó el país de manera dictatorial. Vivió para satisfacción personal y gobernó el país al margen de la ley. La historia tiene que ser implacable contra él. Su vida estuvo al servicio del mal.
Este funesto personaje ha tenido sus apologistas y admiradores historiadores en el país.
Pedro Santana Familias, murió en Santo Domingo, el 14 de junio de 1864, sus restos, exhumados en 1879 en el patio de la Fortaleza, fueron sepultados en la iglesia rectoral de Regina y llevados a la de El Seybo, en 1931, de donde fueron traídos al Panteón Nacional el 23 de julio de 1978. Medida ésta última que fue muy criticada al Gobierno del licenciado Joaquín Balaguer, por connotados historiadores dominicanos. Es insólito que un traidor como Pedro Santana se encuentre en el Panteón Nacional, junto a otros verdaderos próceres. La Academia Dominicana de la Historia, tiene la obligación de pedirle al Gobierno Dominicano, que deje sin efecto el decreto número 1383, de fecha 24 de octubre de 1975 y que dichos restos reposen en otro lugar, que no sea ahí en el Panteón Nacional.